A P O T H E C A - Pharmacie : études et industrie

mai 2000 > Aricept^® (donépézil) de Pharmacia et Pfizer

Aricept^® (Donepezil) du Laboratoire Pfizer est un nouveau médicament utilisé dans le traitement de la maladie d'Alzheimer depuis mars 1998. Rappelons que cette affection est une démence progressive, dégénérative et irréversible, au cours de laquelle il est observé une détérioration intellectuelle, émotionnelle et cognitive avec des troubles d'adaptation à la vie quotidienne. Malheureusement, cette affection est fréquente, puisqu'il est dénombré 350000 cas actuellement en France, avec 100000 nouveaux cas par an. La fréquence croissante de cette pathologie avec le vieillisssement de la population en fait un véritable problème de santé publique. C'est pourquoi après Exelon^® (Rivastigmine) au mois de décembre 99, le médicament du mois de mai 00 est Aricept^®. La monographie simplifiée est la suivante :

Composition

Aricept^® 5 mg Chlorhydrate de Donepezil 5 mg - Aricept^® 10 mg Chlorhydrate de Donepezil 10 mg. Excipients communs : Lactose monohydraté, amidon de maïs, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium, talc, macrogol 8000, hypromellose - Pelliculage : Aricept^® 5 mg : Dioxyde de titane, oxyde de fer jaune - Aricept^® 10 mg : Dioxyde de titane, oxyde de fer jaune.

Forme Pharmaceutique

Comprimés pelliculés.

Indications thérapeutiques

Le Donepezil est indiqué dans le traitement symptomatique de la maladie d'Alzheimer dans ses formes légères à modérément sévères. Les mises en garde et précautions particulières d'emploi dans cette indication sont mentionnées à la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Posologie et mode d'adminstration

Posologie : Adulte - Personne âgée : Le traitement doit être instauré à la dose de 5 mg par jour (en prise unique). Le Donepezil doit être administré par voie orale, le soir, avant le coucher. La posologie de 5 mg/jour sera maintenue pendant au moins 1 mois, durée nécessaire à l'évaluation des premières réponses cliniques au traitement et à l'atteinte des concentrations plasmatiques. En fonction des résultats cliniques observés après 1 mois de traitement à la dose de 5 mg/jour, la dose de Donepezil pourra être augmentée à 10 mg/jour (en une prise par jour). La posologie quotidienne maximale recommandée est de 10 mg. Les posologies supérieures à 10 mg/jour n'ont pas été étudiées. A l'arrêt du traitement il a été observé une réduction progressive des effets bénéfiques produits par le Donepezil. Aucun effet rebond n'a été observé après arrêt brutal du traitement.
Insuffisance rénale et hépatique : clairance non modifiée chez les insuffisants rénaux ou hépatiques légers à modérés.

Contre-indications

Mise en garde

Précautions particulières d'emploi : le traitement doit être initié et supervisé par un médecin ayant l'expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Le diagnostic sera porté en accord avec les critères en vigueur (par exemple DSM IV, ICD 10). Le traitement par le Donepezil ne doit être entrepris qu'en présence d'un proche pouvant s'assurer régulièrement de la prise du médicament par le patient. Le traitement d'entretien peut être poursuivi tant que le bénéfice existe pour le patient. En conséquence le bénéfice clinique doit être réévalué de façon régulière. L'arrêt du traitement doit être envisagé lorsque l'effet thérapeutique disparaît. La réponse individuelle au traitement n'est pas prévisible. L'utilisation de Donepezil chez des patients au stade sévère de la maladie d'Alzheimer ou souffrant d'autres types de démence ou d'autres formes de troubles de la mémoire n'a pas été étudiée.
Anesthésie : le Donepezil, comme tout inhibiteur de la cholinestérase, peut majorer la relaxation musculaire induite par les traitements du type succinylcholine lors d'anesthésies.
Troubles cardio-vasculaires : en raison de leur activité pharmacologique, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent avoir des effets vagotoniques sur le rythme cardiaque (par exemple, bradycardie). Leur incidence peut être particulièrement élevée chez les patients présentant une maladie du sinus ou d'autres anomalies de la conduction supra-ventriculaire telles que un bloc sino-auriculaire ou auriculo-ventriculaire.

Troubles gastro-intestinaux : les patients présentant un risque particulier d'ulcère, comme par exemple ceux ayant des antécédents de maladie ulcéreuse ou recevant un traitement concomitant par des anti-inflammatoires non-stéréoïdiens (AINS), doivent faire l'objet d'une surveillance symptomatique attentive.Cependant, les études cliniques conduites avec le Donepezil n'ont pas montré d'augmentation de l'incidence des ulcères ou des saignements gastro-intestinaux comparativement au placebo.
Troubles génito-urinaires : Bien que non observés lors des études conduites avec le Donepezil, les cholinomimétiques peuvent induire une rétention urinaire.
Troubles neurologiques : Convulsions : les cholinomimétiques sont décrits comme potentiellement responsables de crises convulsives généralisées. Toutefois, les convulsions peuvent aussi être une manifestation de la maladie d'Alzheimer.
Troubles broncho-pulmonaires : du fait de leur activité cholinomimétique, les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec précaution chez les malades présentant des antécédents d'asthme ou de maladie broncho-pulmonaire obstructive. L'administration concomitante de Donepezil et d'autres inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, d'agonistes ou d'antagonistes du système cholinergique est à éviter.

Interactions médicamenteuses

L'expérience clinique avec le Donepezil est encore limitée, l'ensemble des interactions possibles n'est peut etre pas rapporté. Le Donepezil et/ou ses métabolites n'inhibent pas le métabolisme de la Théophylline, de la Warfarine, de 1a Cimétidine ou de la Digoxine. Son métabolisme n'est pas modifié par l'administration concomitante de Digoxine ou de Cimétidine. Le système du cytochrome P450 est impliqué dans le métabolisme du Donepezil. Les inhibiteurs du CYP3A4 (Itraconazole, Erythromycine) et les inhibiteurs du CYP2D6 (Fluoxétine) pourraient inhiber le métabolisme du Donepezil. Chez le volontaire sain, les concentrations moyennes en Donepezil ont été augmentées de 30% environ par 1e Kétoconazole. Les inducteurs enzymatiques (Rifampicine, Phénytoïne, Carbamazépine et alcool) peuvent diminuer les concentrations de Donepezil, de telles associations sont à utiliser avec précaution. Le donepezil peut modifier l'activité d'autres traitements anticholinergiques. Possibilité de potentialisation de l'activité cholinergique lors de la prise concomitante de produits tels que la succinylcholine, d'autres agents bloquants système neuro-musculaire ou d'agonistes cholinergiques ou de bêta-bléquants ayant une action sur la conduction cardiaque.

Grossesse et allaitement

Grossesse : Ne pas utiliser lors de la grossesse. Evaluation régulière par le médecin traitant nécessaire du fait même de la maladie et de la possible survenue de fatigue, des vertiges et des crampes musculaires.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus souvent observés (incidence >= 5% et 2 fois supérieur au groupe placebo) ont été : diarrhées, crampes musculaires, fatigue, nausées, vomissements et insomnie. Les autres effets indésirables rapportés (incidence >= 5% et supérieure au groupe placebo) ont été : céphalées, douleur, accidents, rhume, troubles abdominaux et vertiges. De rares cas de syncope, bradycardie, bloc sino-auriculaire, auriculo-ventriculaire et d'é²pilepsie ont été observés.
II a été rapporté de rares cas de dysfonctionnement hépatique incluant des hépatites. En cas d'hépatite d'étiologie inconnue l'arrêt d'Aricept^® doit être envisagé.
II a été rapporté des cas de troubles psychiatriques incluant hallucinations, agitation et comportements agressifs, qui ont régressé lors de la réduction de la dose ou à l'arrêt du traitement.
II a été également rapporté quelques cas d'anorexie, d'ulcère gastrique et duodénal et d'hémorragie gastro-intestinale. De faibles augmentations des concentrations sériques en créatinine kinase musculaire ont été observées.

Surdosage

Le surdosage par les inhibiteurs de la cholinestérase peut donner lieu à des crises cholinergiques (nausées sévères, vomissements, salivation, transpiration, bradycardie, hypotension, dépression respiratoire, collapsus et convulsions), faiblesse musculaire croissante possible pouvant conduire au décès si les muscles respiratoires sont atteints. Le traitement doit être symptomatique. Des anticholinergiques tertiaires tels l'Atropine peuvent être utilisés comme antidote, l'administration intraveineuse de sulfate d'Atropine est recommandée à la dose initiale de 1,0 à 2,0 mg IV, à renouveler si nécessaire en adaptant la dose en fonction de la réponse clinique. Des réponses atypiques au niveau de la pression artérielle et du rythme cardiaque ont pu être observées avec d'autres cholinomimétiques lors d'administration concomitante avec des anticholinergiques quaternaires comme le Glycopyrrolate. Elimination par hémodialyse, dialyse péritonéale, hémofiltration du Donepezil et/ou de ses métabolites non documentée.

Propriétés Pharmacodynamiques

ANTI-CHOLINESTERASIQUE (N : système nerveux central) Inhibiteur spécifique et réversible de l'acétylcholinestérase, cholinestérase prédominante dans le cerveau, le donepezil présente, in vitro, une activité inhibitrice sur l'acétylcholinestérase 1000 fois supérieure à celle qu'il a sur la butyrilcholinestérase, cholinestérase prédominante hors du SNC. Chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer, l'administration d'une dose unique quotidienne de 5 ou 10 mg de Donepezil a produit une inhibition de l'activité de l'acétylcholinestérase (mesurée dans les membranes des hématies) respectivement de 63,6% et de 77,3% (à l'état d'équilibre juste avant la prise suivante), l'inhibition de l'acétylcholinestérase dans les globules rouges par le Donepezil est corrélée au changement sur l'ADAS-Cog. Le Donepezil ne peut être considéré comme ayant un effet sur la progression de la maladie. Le Donepezil conduit à une augmentation dose-dépendante et statistiquement significative du pourcentage des patients considérés comme répondeurs au traitement (Amélioration d'au moins 4 points sur l'ADAS-Cog - échelle de mesure de la performance cognitive, pas de détérioration sur la CIBIC - échelle de mesure de la fonction globale, pas de détérioration sur la sous-échelle d'activités de la vie quotidienne de la CDR - échelle de mesure des activités du patient liées à fa vie en société, activités domestiques, passe-temps et hygiène personnelle).

Pharmacocinétique

Absorption : concentrations plasmatiques maximales : 3 à 4 heures environ après administration orale, augmentant proportionnellement à la dose tout comme l'aire sous la courbe. Demi-vie d'élimination (t1/2) : environ 70 heures. Etat d'équilibre atteint graduellement par administration répétée de prises uniques quotidiennes en 3 semaines environ après instauration du traitement. A l'état d'équilibre, faible variabilité des concentrations plasmatiques de Donepezil et activité pharmacologique associée au cours de la journée. Pas d'influence de l'alimentation sur l'absorption.
Distribution : lié aux protéines plasmatique humaines à environ 95%. Taux de liaison aux protéines plasmatiques du métabolite 6-0-déméthyldonepezil inconnu. Distribution dans les différents tissus incomplètement documentée. Chez le volontaire sain mâle, environ 28% d'une dose unique de 5 mg de ¹⁴C Donepezil n'est pas retrouvé 240 heures après administration unique, suggérant la persistance, au-delà de 10 jours, du Donepezil et/ou de ses métabolites.
Métabolisme/Excrétion : excrétion urinaire principalement, sous forme inchangée (17%) et sous forme de métabolites issus de l'action du cytochrome P450 (40%), et à 14,5% dans les fèces.
Sexe, race et tabagisme sans influence clinique significative sur les concentrations plasmatiques.

Précautions particulières de conservation

Durée de conservation : 3 ans. A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Présentation et conditions de délivrance

Liste I. Aricept^® 5 mg : 344 490-9 : 28 comprimés sous plaquettes PVC/aluminium, 659,80 FF - Aricept^® 10 mg 344 495-0 : 28 comprimés sous plaquettes PVC/aluminium, 659,80 FF.
C.T.J. : Aricept^® 5 mg & Aricept^® 10 mg : 23,56 FF - Remb. Séc Soc : 65% - Agréés Coll. Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement. Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes en neurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplôme d'études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecins spécialistes ou qualifiés en mëdecine générale titulaires de la capacité de gérontologie.

Titulaire de l'AMM

Eisai S.A. Tour Manhattan- La Défense 2 - 516, place de l'Iris - 92095 Paris La Défense - Tel. : 01.47.67.00.05. - Information médicale : 01.47.67.12.34.